明萬歷年間，政府的賦役越來越重。隨之全國各地幾乎連年遭災。先秦晉，后河洛，繼之齊、魯、吳越、荊楚、三輔，并出現(xiàn)全國性的大旱災。萬歷、崇禎年間，旱災變得越來越頻繁，大旱之年的比率也在增加。最后波及華北數(shù)省的大鼠疫終于在山西爆發(fā)。
萬歷八年（1580年），“大同瘟疫大作，十室九病，傳染者接踵而亡，數(shù)口之家，一染此疫，十有一二甚至闔門不起者”。同年，在太原府（治今太原）的太谷縣、忻州、苛嵐州及保德州都有大疫的記載。次年，疫情傳至遼州（治今左權(quán)），再傳至潞安府（治今長治），疫情進一步擴大。萬歷《山西通忘》卷26記載，潞安“是歲大疫，腫項善染，病者不敢問，死者不敢吊”。患者表現(xiàn)為腫項，傳染性極強。
萬歷十年鼠疫傳到相鄰的河北宣府（治今宣化）地區(qū)，這里是軍衛(wèi)密集的軍事重鎮(zhèn)。疫情發(fā)生時，“人腫頸，一二日即死，名大頭瘟。起自西城，秋至本城，巷染戶絕。冬傳至北京，明年傳南方。”此疫不僅造成懷來衛(wèi)城中的人口大量死亡，并且傳入北京。
北京周圍地區(qū)，直到清末光緒年間當?shù)厝巳匀荒軌蚧貞洠骸叭f歷十年四月，京師疫。通州、東安亦疫。霸州、文安、大城、保定患大頭瘟癥死者枕藉，苦傳染，雖至親不敢問吊�！薄按箢^瘟癥”就是頸項腫大。在疫區(qū)，死亡人口約占總?cè)丝诘?0％，如真定府（治今正定）新樂縣，“萬歷十年春夏大頭瘟疫，民死者十分之四”，武強、欒城二縣的記載相同。另外，來自各地方志的資料表明，鼠疫還傳播到了山東及河南北部等地區(qū)。
從崇禎六年（1633年）開始，華北鼠疫又開始了新一輪的流行。這次爆發(fā)地點仍是山西。一條來自山西興縣的報告說：崇禎“七年八年，興縣盜賊殺傷人民，歲饉日甚。天行瘟疫，朝發(fā)夕死。至一夜之內(nèi)，百姓驚逃，城為之空”�！俺l(fā)夕死”、“一家盡死孑遺”是對鼠疫發(fā)病迅速，病死率高特點的描述。崇禎十七年（1644年）秋天，鼠疫南傳至潞安府，順治十八年《潞安府志》卷15《紀事》記載這次疫情，“病者先于腋下股間生核，或吐淡血即死，不受藥餌。雖親友不敢問吊，有闔門死絕無人收葬者”。
山西鼠疫也向周邊省份傳播。崇禎九年至十六年，榆林府和延安府屬縣相繼發(fā)生大疫，如崇禎十年“大瘟，……米脂城中死者枕藉，十三年，夏又大疫，十五年，……大疫，十六年，稔，七月郡城瘟疫大作”。
同樣，河北地區(qū)也深受鼠疫流行之害。崇禎十三年，順德府（治今邢臺）、河間府（治今河間）和大名府（治今大名）均有大疫，并且是烈性的傳染病流行，“瘟疫傳染，人死八九”。崇禎十四年，疫情進一步發(fā)展。在大名府，“春無雨，蝗蝻食麥盡，瘟疫大行，人死十之五六，歲大兇”。死亡人口的比率相當高。廣平、順德、真定等府，類似的記載相當多。崇禎十四年七月，鼠疫再一次傳入了北京城。
崇禎時人劉尚友追述北京城中的'情況時說：“夏秋大疫，人偶生一贅肉隆起，數(shù)刻立死，謂之疙瘩瘟，都人患此者十四五。至春間又有嘔血者，亦半日死，或一家數(shù)人并死。”“疙瘩”是對腺鼠疫患者的淋巴結(jié)腫大的稱呼。崇禎十六年夏秋間北京城中的人口死亡率大約為40％甚至更多。
北京郊區(qū)的疫情也很嚴重。在通州，“崇禎十六年癸未七月大疫，名曰疙疽病，比屋傳染，有闔家喪亡竟無收斂者”。昌平州的記載中稱為“疙疽病”，而且“見則死，至有滅門者”。又如河間府景縣，“崇禎十六年大疫，病者吐血如西瓜水立死。”
當時北京實際已是一座恐怖的疫城。如一份清代檔案就提到崇禎十六年北京城的大疫情：“昨年京師瘟疫大作，死亡枕藉，十室九空，甚至戶丁盡絕，無人收斂者”。抱陽生在《甲申朝事小計》卷6中提到崇禎十六年二月的北京城，“大疫，人鬼錯雜。薄暮人屏不行。貿(mào)易者多得紙錢，置水投之，有聲則錢，無聲則紙。甚至白日成陣，墻上及屋脊行走，揶揄居人。每夜則痛哭咆哮，聞有聲而逐有影”。死人太多，白天已可見城中處處鬼影，真令人毛骨悚然。
谷應泰在《明史紀事本末》卷78中說當時“京師內(nèi)外城堞凡十五萬四千有奇，京營兵疫，其精銳又太監(jiān)選去，登陴訣羸弱五六萬人，內(nèi)閹數(shù)千人，守陴不充”。京營兵士在遭受鼠疫侵襲之后，元氣大傷。以至于北京城墻上，平均每三個垛口才有一個羸弱的士兵守衛(wèi)，怎么能抵擋李自成精銳之師的進攻。事實上，北京城是不攻而克的。
崇禎十六年，天津爆發(fā)肺鼠疫流行，上引同一份清代檔案說：“上天降災，瘟疫流行，自八月至今（九月十五日），傳染至盛。有一二日亡者，有朝染夕亡者，日每不下數(shù)百人，甚有全家全亡不留一人者，排門逐戶，無一保全。”……一人染疫，傳及闔家，兩月喪亡，至今轉(zhuǎn)熾，城外遍地皆然，而城中尤甚，以致棺蒿充途，哀號滿路”，一片悲慘凄惶。奇怪的是，李自成的軍隊轉(zhuǎn)戰(zhàn)南北，文獻中不見這些人死于瘟疫的記載。
河南北部也是崇禎年間的鼠疫流行區(qū)，在汝州郟縣、開封府的陽武、滎陽、通許、商水以及河南府、彰德府、歸德府等地都有鼠疫流行的記載。如在陽武縣，“瘟疫大作，死者十九，滅絕者無數(shù)”；在滎陽縣，“春大疫，民死不隔戶，三月路無人行”。人口死亡也是相當驚人的。
據(jù)估計，明代萬歷和崇禎二次鼠疫大流行中，華北三省人口死亡總數(shù)至少達到了l000萬人以上。由于鼠疫的流行與旱災、蝗災及戰(zhàn)亂相伴隨，所以，這一時期華北人口的死亡數(shù)應當更多。清兵順利入主中原。乃是天意。
順治元年（1644年），即清兵入關(guān)的次年，華北日趨風調(diào)雨順，大范圍的鼠疫流行也已熄滅。社會開始復蘇，直到1661年迎來了康乾盛世。明亡清起，天意也。
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