1 國內(nèi)外研究概述
在過去的十多年里,抗衰老科學的焦點日益集中到一組被稱為去乙酰化酶(sirtuins)的系列基因上,人們認為這些基因能夠保護包括哺乳動物在內(nèi)的許多生物對抗衰老的疾病。且研究人員提供了確鑿的證據(jù)證實了白藜蘆醇(resveratrol)可直接激活去乙酰化酶Ι這種蛋白質(zhì),促使動物模型健康和長壽。此外,研究人員還揭示了這一相互作用的分子機制,并證明了當前在臨床試驗中的一類更有效的藥物能夠以相似的方式發(fā)揮作用。越來越多的證據(jù)表明,許多分子結構與白藜蘆醇相似的藥物化合物有潛力治療和預防與人類衰老相關的疾病。白藜蘆醇能夠影響去乙酰化酶基因表達sirtuin的活性,且能夠直接活化去乙酰化酶Ι(SIRT1)。
SIRT1可通過加速線粒體保護機體遠離衰老相關的疾病。隨著生物體的衰老,線粒體這一細胞能量電池會慢慢地停止運轉(zhuǎn),SIRT1是通過給這些細胞能量電池重新充電,對生物體延緩衰老產(chǎn)生深遠的影響。在哈佛大學的研究中,白藜蘆醇還有助于對抗因為高卡路里飲食所引起SIRT2基因表現(xiàn)方式的改變,使去乙酰化酶Ⅱ(SIRT2)能夠延長生命的效果。哈佛大學醫(yī)學院遺傳學教授David Sinclair說:“在制藥史上,還沒有一種藥物能夠像白藜蘆醇那樣以激活SIRT1的方式,使去乙酰化酶Ι這種蛋白質(zhì)運轉(zhuǎn)速度更快。幾乎所有的藥物都只能夠減慢或是阻斷它們”。以含有白藜蘆醇飼料喂養(yǎng)小鼠,耐力增大兩倍,相對免受肥胖和衰老的影響。在酵母、線蟲、果蠅和小鼠中實驗中,研究人員均證實白藜蘆醇能延長壽命。
在過去的多年來,就白藜蘆醇和相似化合物影響的特異信號通路引發(fā)了一場激烈的辯論。白藜蘆醇是直接激活了SIRT1還是間接影響?我們需要弄清楚白藜蘆醇發(fā)揮作用的分子機制。
2 實驗過程
在自然界中,有三種氨基酸與熒光化學基團相似,其中一種是色氨酸。在火雞肉中富含這種色氨酸分子,它以能夠誘導嗜睡而著稱。當研究人員重復這一實驗時,將底物上的熒光化學基團與一個色氨酸殘基交換,白藜蘆醇分子再一次能夠激活SIRT1。我們需要確切鑒定白藜蘆醇施壓SIRT1加速器的機制。研究小組對大約2000種SIRT1基因突變體表達的`乙酰化酶進行了測試,最終發(fā)現(xiàn)一種突變乙酰化酶完全阻斷了白藜蘆醇的效應。這種特異的SIRT1基因突變,導致了由747個氨基酸殘基組成的SIRT1蛋白酶中的一個氨基酸殘基發(fā)生置換。研究人員還測試了比白藜蘆醇效力更強的數(shù)百種分子,發(fā)現(xiàn)所有分子對于這一突變的SIRT1蛋白酶均沒有激活效應。由此提出了一種白藜蘆醇的作用機制模型:當白藜蘆醇分子與SIRT1結合時,使SIRT1一個鉸鏈翻轉(zhuǎn)引起分子變構,使其變得極度活躍。
盡管這些實驗是在試管中開展,一旦研究人員確定加速器踩動SIRT1踏板的精確位點,找到切斷它的方式,他們就可以在細胞中測試他們的想法。他們用加速器無活力突變體置換肌肉和皮膚細胞中的正常SIRT1基因。現(xiàn)在他們能夠在研究中精確測試藥物,確定它們哪種情況下能夠扭拉SIRT1分子變構而發(fā)揮作用,或細胞中其他成千上萬種蛋白中哪一種?。雖然白藜蘆醇和測試藥物在正常細細胞中能夠加速線粒體,但突變細胞則完全不受影響。
3 結語
以上這些實驗證明,除了白藜蘆醇直接在細胞中激活了SIRT1分子,沒有其他的合理解釋。現(xiàn)在我們已經(jīng)知道了白藜蘆醇作用于SIRT1分子的確切位點和機制,甚至我們可以更好地設計SIRT1分子,更精確更有效地觸發(fā)白藜蘆醇的效應。
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